明宣德三年（ 1428 年）生，父亲王原恺为世袭抚黎士舍官。母亲唐朝选，是琼山唐舟（监察御史）的侄女，生二女一男。王佐大姐王春，二姐王兰。王佐七岁时，父亲去世，教养子女的重任由母亲承担。母亲知书识礼，命王佐追随名师，虽远在千里之外，也遗王佐前往就读。曾受教于唐舟、丘濬。学问日进。稍长，母亲索性带他回娘家，拜叔父唐舟及丘濬为师，经过两位名师的指点，王佐获得了很大的教益，为他今后的文学成就打下了基础。
明正统十二年（ 1447 年），王佐刚好 20 岁，参加乡试中了举人。次年春试，不幸落第。后来进京师太学（国子监）读书。王佐每次考试都名列前茅，祭酒吴节、司业阎禹锡都称赞他，并向宰相李贤推荐，李贤也深信他将来必成大器。可是，由于某些权势者的妒忌，多方压抑，王佐在太学呆了 19 年，始终没有考取进士。眼看年近 40 ，他只好向吏部报到，要求铨补。
明景泰六年（1455年），代宗皇帝敕令监察御史彭烈、临高知县杨获等亲抵透滩村，为其建立“礼魁坊”，以示表彰。
明成化二年（1466年）出任广东高州同知。成化五年（ 1469 年），母亲病故，王佐奔丧回家。成化十年（1475年）改任福建邵武府同知。两地均遇盗乱，力主边抚，分化贼势，境内得以安清。十六年（1480年），调任福建乡试考官，扩增府、州、县学，注重教化，反对行贿封举，深受生员拥护。
弘治二年（1489年）改任江西临江府同知，直至退休。史载“所至以廉操闻，遗爱于民”。
王佐一生好学，晚年归家常与密友谈论诗文，优游山林，养花种草，著书自乐。七旬高龄跋涉琼州各地，遍访风土人物，广搜民俗掌故，修成《琼台外纪》一书。唐胄所编《正德琼台志》几乎全部引录。主要著作有《鸡肋集》、《经籍目略》、《琼台外纪》、《庚申录》、《原教篇》、《金川玉屑集》、《琼崖表录》等。其诗词后世给予很高评价。明代琼州府提督副使胡荣称其“诗词温厚和平，文气光明正大，当比拟唐宋诸大家”。今人郭沫若称之为“爱国诗人”。
《鸡肋集》和《琼台外纪》是王佐的代表作。《鸡肋集》有诗 302 首，杂文 82 篇，是他著作中的精华。《琼台外纪》是一部地方志书，记录了海南的风士人情，地理山川等掌故。《琼崖表录》是王佐写给皇帝的奏章，陈述琼崖的重要，指出汉弃琼崖、元设土舍的错误，语多恳切。他的诗，状物、写景，刻画入微；怀古抒情，清新隽永，多为爱国忧民之作。他的《天南星》中的“夫何生海南，而能济饥饱。八月风飕飕，闾阎菜色忧”和《鸭脚粟》中的“三月方告饥，催租如雷动。”“琼民百万家，菜色半分病，每到饥月来，此草司其命。”都是王佐关心人民疾苦的表现。《哀使君》、《哀四义士》和《海外四逐客》等诗篇，则通过悼念宋末琼州安抚使赵与珞及四义士（谢明、谢富、冉安国、黄之杰）抗元殉节和怀念抗金名臣李纲、赵鼎等人，以表达他的爱国思想。王佐特别推崇胡铨，一连写了《澹庵井》、《茉莉轩》、《夜宿胡澹庵祠》等诗。其中以《茉莉轩》 2 首，词多激愤，在读书人中广为传诵。至于他的《菠萝蜜》、《食槟榔白》、《禽言九首》、《鹧鸪媒》、《桐乡夏景》、《金鸡岭》、《益智子》等诗篇，识者推为上品。
王佐被誉为海南四大才子（丘濬、海瑞、王佐、张岳崧）之一，尤以诗文见长，世称“吟绝”。明代琼州府提督副使胡荣称赞王佐“博学多识，见道精审，故诗词温厚和平，文气光明正大，当比拟唐宋诸大家”。明进士户部侍郎唐胄说：“《琼台外纪》一书，乃王桐乡先生精力所在”，又云：“其词之中易温雅，气之光明隽伟，当比拟于古诸大家”。现代大文豪郭沫若（四川乐山人）称赞他为爱国诗人。明隆庆年间（ 1567 — 1572 年），琼州府海一带商民，于海口市关厂坊（今义兴街）立西天庙，奉祀王佐，现为海口市重点文物保护单位。
王佐被誉为海南四大才子（丘浚、海瑞、王佐、张岳崧）之一，尤以诗文见长，世称“吟绝”。[3]
明隆庆年间（1567—1572年），琼州府海一带商民，于海口市关厂坊（今义兴街）立西天庙，奉祀王佐，现为海口市重点文物保护单位。[2]
